En 2005, fue seleccionado para interpretar a Sam Winchester en la serie Supernatural, la cual se convirtió en un éxito en términos de audiencia y en críticas, hecho que llevó a The CW a extenderla por más de doce temporadas, con lo que se convirtió en el programa de fantasía más largo de la televisión estadounidense y en el más longevo del canal. Gracias a su trabajo en dicha serie, ha sido reconocido en los Teen Choice Awards y People's Choice Awards. Comenzó a tomar clases de actuación aproximadamente a los 12 años, y en 1999 ganó un concurso realizado por el canal Fox con el que recibió un pase a los Teen Choice Awards de ese año, donde conoció a un agente que le consiguió un papel menor en la película A Little Inside. Aunque tenía intenciones de estudiar en la Universidad de Texas, en el 2000 decidió mudarse a Los Ángeles, California, para forjar una carrera como actor. El mismo año, se catapultó a la fama apareciendo de forma recurrente en la serie Gilmore Girls, donde más tarde pasaría a ser protagonista.




Por otra parte, Padalecki fue diagnosticado con trastorno depresivo mayor en 2007. En marzo de 2015, lanzó una campaña por el sitio Represent.com llamada Always Keep FIghting para recaudar fondos para la fundación To Write Love on Her Arms, que busca ayudar a personas con depresión, ansiedad y pensamientos suicidas. En los meses siguientes, continuó realizando campañas a través del mismo sitio.El 1 de diciembre de 2016, lanzó junto a Jensen Ackles y Misha Collins otra campaña llamada Supernatural Family Love a través de Creation Stands, cuyo objetivo era recaudar fondos para ayudar a familias y niños necesitados a lo largo del mundo incapaces de celebrar la Navidad.





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