En 2004, se unió al elenco principal de Smallville como Jason Teague, y su actuación despertó el interés de los ejecutivos de The CW, quienes le ofrecieron protagonizar una nueva serie llamada Supernatural, que comenzó a ser emitida en septiembre de 2005. El éxito que tuvo en la televisión llevó al canal a extenderla por más de doce temporadas, convirtiéndose en el programa de fantasía más longevo en la televisión estadounidense y además en su serie más duradera, incluso superando a Smallville. Gracias a su trabajo, Ackles ha sido reconocido con premios en los Teen Choice Awards y los People's Choice Awards.
Desde 2010, está casado con la actriz Danneel Harris, con quien tiene tres hijos Justice Jay Ackles (n. 2013), Zeppelin Bram Ackles (n.2016), Arrow Rhodes Ackles (n.2016).
En 2006, durante las grabaciones del filme Ten Inch Hero, Ackles conoció a la actriz Danneel Harris, con quien estuvo saliendo hasta noviembre de 2009, donde ambos se comprometieron. Posteriormente, el 15 de mayo de 2010, se casaron en Dallas, Texas, y el 20 de mayo de 2013 tuvieron a su primera hija, Justice Jay Ackles. El 10 de agosto de 2016, anunciaron que estaban esperando gemelos, los cuales nacieron el 2 de diciembre del mismo año, bajo los nombres de Zeppelin Bram Ackles y Arrow Rhodes Ackles. Es el mejor amigo del actor Jared Padalecki, con quien lanzó en abril de 2015 una campaña a través del sitio Represent.com llamada Always Keep Fighting, que busca ayudar a personas que sufren de depresión, adicciones o pensamientos suicidas. El 1 de diciembre de 2016, ambos, con ayuda de Misha Collins, lanzaron otra campaña llamada Supernatural Family Love a través de Creation Stands, cuyo objetivo era recaudar fondos para ayudar a familias y niños necesitados a lo largo del mundo incapaces de celebrar la Navidad.








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